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研究揭示的分子事件通过流行的抗抑郁药工作

Mouse cortical neurons

用来研究抗抑郁治疗的分子响应小鼠大脑皮层神经细胞(绿色)由星形胶质细胞(红色)包围。

一些非常有效的药物也恰巧是非常神秘的。这样是被称为选择性血清素再摄取抑制剂,或SSRIs类药物的抗抑郁药物的情况:他们是抑郁症最常用的治疗和已经存在了超过40年,但科学家们仍然不完全,他们是如何工作的认识。

也不是知道为什么只有两每名患者的响应SSRI治疗,或者为什么它通常需要几个星期的药物才能生效,一个显著的缺点,当你正在处理一个禁用情绪障碍,可导致睡眠障碍,食欲不振,甚至自杀。

由一组科学家洛克菲勒新研究有助于阐明了如何SSRIs类药物对抗忧郁。他们的工作, 发表分子精神病学,有朝一日使人们有可能预测谁将会对SSRI类药物反应,谁不会,并减少所花费的时间为药物作用的量。

动脑筋玩具

重度抑郁症,也称为临床抑郁症,牢牢扎根于生物学和生物化学。人谁患上这种病的大脑表现出某些神经递质水平低,化学信使,使神经元彼此通信。并研究已发现抑郁症的脑容量和变化受损神经电路。

科学家们早就知道,SSRIs的迅速提高神经递质血清素的使用量,导致远远超出脑化学的变化:研究表明,该药物有助于提高大脑的先天能力,修复扭转与抑郁症有关的神经损伤和重塑自身,称为塑性的特性。但如何SSRIs类药物的分子细节工作,他们的魔术仍是一个谜。

研究人员 已故的保罗·格林加德分子和细胞神经科学的实验室准备探究以最广泛的处方和有效的SSRIs之一触发分子事件链:氟西汀,也被称为百忧解。尤其是,他们想看看他们是否能配合药物的效果,具体变化中的基因表达。

通过高级研究助理revathy chottekalapanda的带领下,与氟西汀28天的团队处理的小鼠,然后测量动物的生化和行为反应的药物。他们在小鼠品系易患几方面的优势,包括一个事实,即“改善焦虑,除了抑郁样行为,是抗抑郁药物反应的一个很好的措施,” chottekalapanda说焦虑进行这些实验。

使用的行为测试和实时RNA分析相结合,研究人员就能够为他们的反应的药物,以监测动物的行为和基因表达的变化。事情开始变得对治疗的第九天有意思:一个名为c-fos基因的活性也开始显着增加,并在第14天的小鼠显示搬弄是非的行为变化,他们在各地的活动,例如,把一个感兴趣的食物,甚至被移动到一个新的环境之后。时机是显着的,chottekalapanda说,因为它与人类患者的治疗行之有效的里程碑对齐。

“例如,自杀率治疗后九天下降,人们往往两三个星期后,感觉好多了,”她说。

事实证明,C-FOS有助于创造一个所谓的转录因子AP-1,其通过结合他们的DNA激活特定基因。因此,这些分子的突然出现,提出了一些新的问题:哪些基因呢AP-1激活?什么触发首先生产的AP-1的?这又如何整个事件的顺序最终击退了抑郁症?

多米诺骨牌效应

chottekalapanda和她的同事们开始通过分析老鼠的皮质,以前显示为抗抑郁药的反应是至关重要的大脑区域,寻找基因的DNA结合蛋白的变化和到AP-1有可能会绑定。特别关注了九天痕,他们发现在小鼠基因,其人的相应部分都与抑郁症和抗抑郁药物反应的变化。

走猫落后,球队能够识别被称为生长因子刺激制造AP-1本身,并通过其属于何种途径特定分子。总之,这些结果如何画氟西汀等SSRIs类工作的详细图片。

首先,药品斜坡上升在大脑血清素的使用量。这个触发器的分子链反应,最终使脑细胞增加它们的AP-1生产的,只有开始起飞治疗的9天效果。 AP-1,则开关就促进神经元可塑性和重塑的几个基因,从而允许大脑扭转与抑郁症相关的神经学损伤。两到三个星期后,这些变化的影响再生可以看到和感受到。

“第一次,我们能够把一些分子的演员一起在犯罪现场的时间和序列特异性的方式,说:” chottekalapanda。

确认SSRI响应,chottekalapanda他们的分子模型和她的团队给了氟西汀治疗旨在阻止必要的生产AP-1的途径之一额外的物质小鼠。

结果是显着的:当研究人员防止从生产的AP-1的小鼠中,药物的效果受到严重钝化。此外,基因表达分析表明,阻断AP-1的形成部分逆转的一些负责抗抑郁响应的基因的活化。

一个字:可塑性

该小组的研究结果的影响将是深远的。例如,AP-1的目标可以作为生物标记物的基因来预测一个给定的患者是否会对SSRI治疗反应。并参与氟西汀响应分子字符铸有可能与药物有针对性地提高抗抑郁药治疗的疗效,甚至减少所需的时间为SSRIs类药物踢的量。

为此目的,chottekalapanda已经进行实验,以澄清在AP-1生产的九个天的延迟的确切原因。她也想知道这些分子球员是否突变或人谁不响应SSRIs类药物无效的,并探索如何精确的基因AP-1调控对响应氟西汀能促进神经元可塑性。

拼图的那最后一块可能被证明是特别重要的。抑郁症是不是有可能通过争取大脑的先天愈合能力弥补的唯一障碍:chottekalapanda嫌疑人是由抗抑郁药如氟西汀激活相同的可塑性促进途径可能被用于治疗其他神经和神经变性疾病如阿尔茨海默氏症和帕金森氏病。

“如果我们能找出他们做什么,我们有可能开发治疗逆转不仅与抑郁症也可与其他神经系统疾病有关的伤害,”她说。


相关出版物

分子精神病学
AP-1控制P11依赖性抗抑郁响应
revathyü。 chottekalapanda,藻kalik,乔迪gresack,贾静雯阿亚拉,梅兰妮高,王炜,莎拉·梅勒,阿马尔·阿里安妮·舍费尔,和保罗·格林加德


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